Michael Scofield和哥哥Lincoln Burrows等8人越狱后分道扬镳，逃往全国各地。几名逃犯重聚，为了寻找另一位福克斯河囚犯查尔斯·威斯特摩兰很久以前埋藏的大量金钱。贝里克被监狱撤职，也走上寻宝和赏金猎人的道路，继续与他们作对。联邦探员亚历山大·马洪被指派组成专案继续组追捕他们。一方面，布鲁斯被诬陷入狱的阴谋逐渐浮出水面，原来是他父亲和幕后黑手有过瓜葛，并且黑手来自政府高层。另一方面，亚历山大很快就搞定了其中几个越狱犯，并破解了迈克的行踪线索，多次与迈克斗智斗勇。